Les personnages principaux sont un duo de détectives privés basé à New York. L'intrigue de base de la série est toujours sensiblement identique : Sam and Max, la police freelance reçoit un appel téléphonique d'un mystérieux commissaire qui leur assigne une mission mystérieuse (ce principe a été repris dans les jeux vidéo Sam and Max Hit the Road et Sam and Max : Sauvez le monde). Les missions assignées peuvent les envoyer dans des lieux aussi exotiques que la Lune, le Mont Olympe ou le Centre de la Terre…